世界卫生组织国际癌症研究所GLOBOCAN数据显示，2020年甲状腺癌发病率在全球排名第9，其中75%的甲状腺癌患者为女性，确诊中位年龄为50岁左右。
近年来不断涌现的靶向药物为晩期甲状腺癌的治疗提供了更多治疗选择，显示出良好的治疗效果，也是提高患者生存时间及质量的重要手段。但是需要注意的是，特定情况下才能使用靶向药物，并且对于高特异性高选择性靶向药物的使用，需要提前进行相应治疗靶点基因的检测。
甲状腺癌诊疗指南（2022年版）中指出：临床用靶向药前需要严格把握靶向治疗适应证，做好风险评估。
本文对国内外上市的甲状腺靶向药物进行了汇总，希望能够帮助广大临床医师加强对晚期甲状腺癌靶向药物的认识与管理，为我国晚期甲状腺癌患者提供有效的临床指导。
甲状腺癌按组织学分类可分为分化型甲状腺癌、髓样甲状腺癌和未分化甲状腺癌。针对不同的病理分类，临床的诊疗路径和靶向药物的获批情况也不同。
DTC死亡率较低，多数DTC患者经手术、TSH抑制治疗和放射性碘治疗的规范化治疗后预后良好，但仍有部分患者会发生远处转移，并进展为碘难治性DTC（RAIR-DTC），10年生存率下降至<10%。 RAIR-DTC治疗需求强烈，但治疗方法有限，近年来靶向药物逐渐成为RAIR-DTC治疗新的研究热点。对于DTC，建议在外科治疗和131I治疗均无效、且疾病仍有显著进展的情况下考虑靶向治疗。 目前应用于甲状腺癌的靶向药物主要包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、NTRK抑制剂和 RET 抑制剂等。 多靶点 TKI 在RAIR-DTC的治疗中占据重要地位，目前国内已获批RAIR-DTC适应症的有索拉非尼、安罗替尼、仑伐替尼、多纳非尼四款药物。 基于III期DECISION 和 SELECT临床试验结果，FDA已经批准索拉非尼和仑伐替尼用于治疗RAIR-DTC。索拉非尼是全球首个获批用于治疗碘难治性复发转移性分化型甲状腺癌的靶向药物，并于 2017 年 3 月在中国获得该适应证。2020 年 11月，仑伐替尼同样在中国获批用于治疗碘难治性复发转移性分化型甲状腺癌。卡博替尼于2021年9月被FDA批准用于12岁及以上的局部晚期或转移性DTC患者，这些患者在之前的VEGFR靶向治疗后发生了进展，且不符合放射性碘的条件或对放射性碘有耐药性。 此外，基于一项多中心、随机对照、Ⅱ期临床试验，2022年4月NMPA正式批准安罗替尼用于进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的治疗，这是国内首个获批RAIR-DTC适应症的国产原研多靶点TKI。2022年8月，另一款原研TKI药物多纳非尼用于治疗局部晚期/转移性RAIR-DTC的新适应症NMPA获批上市。 随着研究的深入以及药物的更新迭代，特异性靶向药物逐渐登陆DTC治疗的舞台。RET和NTRK融合是发生率较低的可用药靶点，在大约8%到10%的PTC患者中看到了RET融合，而NTRK融合只在3%的患者中被发现。 FDA已经批准的两种RET抑制剂，即塞尔帕替尼和普拉替尼，以及两种TRK抑制剂，即拉罗替尼和恩曲替尼。 一项名为ARROW的临床研究纳入了21例RET基因融合阳性的RAIR-DTC患者，全部为既往经抗血管生成药物等系统治疗进展的患者，接受普拉替尼治疗。 2022年ASCO更新数据显示，普拉替尼的ORR达89.5%，mDoR为17.5个月，18个月DoR率达42.8%（疾病可评估人群），ITT人群中位PFS达19.4个月。 目前，普拉替尼已凭借ARROW研究的结果于2022年3月获得NMPA批准，应用于RET突变型MTC成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性TC成人和12岁及以上儿童患者的治疗。 此外，塞尔帕替尼用于RET融合阳性的甲状腺癌适应症是基于LIBRETTO-001Ⅰ/Ⅱ期试验的数据，结果显示Selpercatinib在既往经治RET基因融合阳性TC患者中的ORR为79%，mPFS为20.1个月。 2022年10月，NMPA批准塞尔帕替尼用于治疗晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。除RET抑制剂外，泛瘤种TRK抑制剂亦表现出了良好的疗效。目前拉罗替尼和恩曲替尼都被FDA以及NMPA批准用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。 （下拉可阅读详细内容） 早期MTC的治疗以手术治疗为主，建议不可手术切除的或远处转移的、病情持续进展的MTC患者考虑靶向药物治疗方法。 晚期MTC靶向治疗策略主要包括抑制肿瘤细胞的生长和增殖，如针对MTC驱动基因RET基因的精准单一靶点靶向治疗，以及通过抑制血管生成通路的广谱多靶点靶向治疗。 目前国内外上市的晚期MTC 靶向治疗药物包括凡他尼布、卡博替尼、安罗替尼、普拉替尼（BLU-667）和塞尔帕替尼（LOXO-292）。 对于有症状或疾病快速进展的患者，抗血管小分子多靶点激酶抑制剂是目前的标准治疗。凡德他尼和卡博替尼是被美国FDA批准用于治疗复发转移性MTC的药物，分别基于ZETA和EXAM的Ⅲ期的实验结果，但目前均未在国内上市。 安罗替尼是国内自主研发的一种抗血管多靶点激酶抑制剂，主要的靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维生长因子受体（FGER）等，同时对RET也有一定的抑制作用。基于ALTER 01031的Ⅱ期随机对照研究的结果，安罗替尼于2021年2月获得了国内治疗复发转移性MTC的适应证。 针对RET基因突变的特异性靶向药物同样也是晚期MTC的重要治疗策略。在ARROW的I/Ⅱ期临床研究结果显示，在具有可测量病灶的76例患者中，ORR达到63%，1年的PFS和总生存（OS）分别为81%和91%。 基于这项研究，美国FDA于2020年12月批准了普拉替尼治疗具有RET基因突变的复发转移性MTC。同样，基于ARROW研究中国患者的亚组疗效数据，普拉替尼于2022年3月在国内获得治疗RET基因突变的复发转移性MTC的适应证。 基于LIBRETTO-001的临床研究，塞尔帕替尼是另一个被美国批准用于治疗RET基因突变的复发转移性MTC的特异性RET抑制剂。 2022年10月，塞尔帕替尼在国内获批上市，用于治疗RET突变的晚期或转移性MTC以及RET 融合阳性的放射性碘难治的晚期或转移性甲状腺癌。 （下拉可阅读详细内容） ATC是一种恶性程度极高、侵袭性极强的甲状腺恶性肿瘤，仅占甲状腺恶性肿瘤的 1 % ~ 2%。ATC有广泛侵犯性特点，大约10%的ATC患者病灶局限在甲状腺内，48%的患者伴有腺外侵犯或者淋巴结转移，而剩下的患者均伴有广泛远处转移。 对于无远处转移的ATC患者，评估手术治疗的可行性，如可行，首选手术治疗，术后行放化疗；如手术无法完全切除，可先行放化疗或评估后行分子靶向新辅助治疗，治疗有效再行手术。 对于存在远处转移的患者，目前主要采取化疗以及靶向治疗。 一项多中心、开放标签的非随机2期研究显示，确诊为BRAFV600E突变的16例ATC患者口服达拉非尼和曲美替尼治疗，总有效率为69%，KaplanMeier法分析预计缓解持续时间、无进展生存期、总生存期可达12个月的患者比例分别为 90%、79%、80%，且患者耐受性良好。为此，2018年美国FDA批准BRAF/MEK抑制剂组合（达拉非尼+曲美替尼）用于治疗携带BRAFV600E突变的ATC患者。 基于ARROW研究、LIBRETTO-001临床研究结果，对于ⅣC期NTRK基因融合的患者，推荐使用FDA和NMPA批准的TRK抑制剂（拉罗替尼和恩曲替尼）。 （下拉可阅读详细内容） 根据甲状腺癌发生发展机制以及靶向药物的应用情况，甲状腺癌中常见的治疗靶点包括 RET突变、RET融合、BRAF突变等。在晚期甲状腺癌患者应用特异性靶点抑制剂前应检测这些靶点基因，以分子诊断结论指导靶向药物的使用。 迪谱诊断基于核酸质谱平台开发了迪谱瑞Ⓡ甲状腺基因组织检测系列产品（以下简称甲4/8/12），一次检测覆盖中国人群突变频率高的甲状腺癌变异基因，可用于甲状腺结节良恶性鉴别、治疗选择和预后评估。 参考文献：
